醫藥網4月26日訊　4月25日為全國第32個兒童預防接種日，本周也是世界免疫周。本文總結了我國實施免疫規劃政策40周年來的成就，同時也指出其與世界平均水平的差距；提出新疫苗供給不足和定價高昂制約了我國持續擴大兒童免疫范圍，而充分的國產化競爭才是提供全面保護、促進疫苗可及性的最有效途徑。

 

　　接種疫苗是國際社會公認的保護兒童免于受到可預防的傳染病侵襲最有效最經濟的手段，每年能避免200萬～300萬例死亡。目前全球基本疫苗的接種覆蓋率為86%，全世界估計仍有1950萬嬰兒沒有獲得基本疫苗1，幾乎是全球兒童的五分之一。這造成每年有大約150萬兒童死于腹瀉、肺炎等疫苗可預防疾病。此外，還有成千上萬的兒童飽受嚴重或永久致殘疾病的折磨2。近年來，我國免疫規劃接種率持續保持在99%以上，已經成功消滅了天花和脊髓灰質炎。但我們也看到，我國免疫規劃尚與很多國家存在差距。要使用最新的疫苗全面保護我們的孩子，還需全社會多方共同努力。

 

 

　　根據《疫苗流通和預防接種管理條例》，疫苗分為兩類。一類疫苗為國家免費向公民提供的，也就是全體適齡人群都應該適時得到免費接種的疫苗，如乙肝疫苗、卡介苗、百白破疫苗等。二類疫苗則為自愿、自費接種的其他疫苗，如肺炎球菌疫苗、流感疫苗、狂犬疫苗等。1978年，中國響應世界衛生組織（WHO）號召，開始實施擴大免疫規劃（EPI），從當初的4苗防6病，擴大到如今的17苗防15病。

 

　　2016年11月頒布的“國家免疫規劃疫苗兒童免疫程序說明” 3規定：應按時完成對0-6歲適齡兒童免費接種14種疫苗（表1），以盡早預防乙型肝炎、甲型肝炎、結核病、脊髓灰質炎、百日咳、白喉、破傷風、麻疹、流行性腦脊髓膜炎、流行性乙型腦炎、風疹、流行性腮腺炎等12種嚴重威脅兒童健康的疾病。

 

　　表1 國家免疫規劃疫苗兒童免疫程序表（2016年版）

 

　　注：1.選擇乙腦減毒活疫苗接種時，采用兩劑次接種程序。選擇乙腦滅活疫苗接種時，采用四劑次接種程序；乙腦滅活疫苗第1、2劑間隔7～10天；

 

　　2.選擇甲肝減毒活疫苗接種時，采用一劑次接種程序。選擇甲肝滅活疫苗接種時，采用兩劑次接種程序。

 

 

　　WHO于1974年設立了EPI，以幫助各國兒童從疫苗接種中受益。目前WHO為全世界兒童推薦接種的疫苗覆蓋了10種疾病，并為不同疾病流行地區兒童推薦了預防另外12種疾病的疫苗（表2）。

 

　　表2 中國與美國、WHO推薦疫苗對比

 

　　相比之下，肺炎球菌結合疫苗、人乳頭瘤病毒疫苗、輪狀病毒疫苗和b型流感嗜血桿菌疫苗尚未納入我國免疫規劃，目前均作為自費接種的二類疫苗。根據WHO的推薦，一些國家已經將這4種疫苗納入了國家免疫規劃（表3），為本國兒童提供更全面的保護。

 

　　表3 未納入我國免疫規劃的4種疫苗的全球覆蓋情況1及國內供應情況

 

　　*人乳頭瘤病毒疫苗（2價）覆蓋率僅按適齡女性人口計算

 

　　** 2018年4月12日默沙東輪狀病毒疫苗在中國獲批，但未全面上市。

 

　　可以看到，這4種疫苗都相對較新。尤其在一家進口廠商獨占市場的情況下，無論是生產、供應能力，還是價格的可負擔性，都令他們無法作為國家免費提供的一類疫苗，為中國兒童提供全面免疫。

 

　　國內唯一的肺炎球菌結合疫苗為輝瑞生產的13價疫苗，2016年底獲批登陸中國。此前國內的23價肺炎球菌多糖疫苗僅能為2歲以上的人群提供免疫，2歲以下兒童的肺炎疫苗一度處于真空狀態。目前13價肺炎球菌結合疫苗在全國各預防接種門診的定價約在700～800元/劑，3～4劑的完整免疫花費可達兩、三千元。在收入較高的地區，由于斷貨現象時有發生，在某些私立診所，加上接種費和接種前后的診療費，完成全部3～4劑免疫的花費甚至會達到六、七千元。自費接種對于低收入家庭、甚至是中等收入家庭都是需要慎重考慮的決定。

 

　　無獨有偶，WHO推薦為9-14歲青少年女性接種人乳頭瘤病毒疫苗，目前國內也僅有一種進口2價疫苗可接種，需接種3劑（我國批準的4價疫苗適用于20歲以上女性），價格為580元/劑。即使按照WHO推薦只接種2劑，價格也不菲。

 

 

　　新疫苗為人們提供了更有力的免疫保護，但也帶來相應的可負擔性問題，在引入初期尤為明顯。這不單是中國正在面對的問題。

 

　　從全球數據來看，由于新疫苗的不斷引入，兒童免疫接種的價格一直在攀升。無國界醫生2015年發布的報告《正確的注射：掃除獲得可負擔和更適用疫苗的障礙》中指出，在大部分非洲國家，隨著新疫苗的引入，兒童接種疫苗的價格高達2001年的68倍——根據聯合國兒童基金會（UNICEF）及全球疫苗免疫聯盟（GAVI）的最低采購價。2001年，為一名兒童實施6種疾病的免疫所需費用為0.67美元；2014年，可免疫的疾病達到12種（2倍），但完成全面的疫苗接種價格已飆升至45.59美元。圖1可以看到，2010年起，由于肺炎球菌結合疫苗（PCV）和人乳頭瘤病毒疫苗（HPV）的引入，疫苗價格兩度飆升。根據廠商全球分級定價的原則，在中等收入及發達國家，其疫苗定價更高、漲幅可能更大。

 

　　圖1 全面免疫兒童所需的全球最低疫苗價格走勢

 

　　我國無法及時將新疫苗納入國家免疫規劃的一類疫苗，其原因顯而易見。一是供應量無法保障，二是價格不可負擔，這兩方面又互相影響。

 

　　國家統計局數據顯示2017年我國出生人口1723萬人，僅憑一、兩家進口廠商的生產供應能力，要覆蓋中國每年新增上千萬兒童的免疫需求，難度顯而易見。輝瑞的13價肺炎球菌結合疫苗自2017年上市，共計簽發71萬人份，當年銷量約50萬人份，相當于僅有不到3%的兒童能夠獲得保護，這與42%的全球覆蓋率相去甚遠。以當前兩、三千元的市場價格，將其納入國家免疫規劃不切實際。而在二類疫苗定價全面放開的今天，薄利多銷、以量換價的策略從成本效益分析來看，對廠商來說可能并不是達到最大利潤的優選策略。

 

　　如果提高其產品的覆蓋率并不是廠商的最優策略，那么這個公共衛生的巨大缺口，如何填補？

 

 

 

　　我國的免疫規劃覆蓋率達到99%，主要歸功于國產疫苗。2017 年批簽發的50種疫苗中，我國能自行生產46種；國產疫苗簽發約6.94 億人份；進口疫苗僅約 0.18 億人份。在未納入國家免疫規劃的4種疫苗中（表3），輪狀病毒疫苗和b型流感嗜血桿菌疫苗在國產廠商的支撐下，覆蓋率已與全球平均水平相當。而完全依賴進口的肺炎球菌結合疫苗和人乳頭瘤病毒疫苗，則遠遠落后于全球水平。

 

　　過去，國內疫苗創新能力弱，僅能通過技術轉讓或者在進口產品專利到期之后仿制。進口疫苗廠商為維護其產品的市場壟斷地位，在我國設置了高密度的專利叢林，進而維持其高昂的售價。無法繞過這些專利壁壘，研發并銷售同類疫苗就有侵權風險。近年來隨著國內生物制藥創新能力的增強，我國已經可以針對同一疾病研制具有自主知識產權的疫苗。國產化的競爭，有望加速增加供應、拉低價格，最終促進新疫苗的全面可及性。

 

　　據統計，目前正在研發肺炎球菌結合疫苗的國內廠商有6家。其中云南沃森的13 價肺炎結合疫苗已率先完成臨床試驗，并于2018 年 4 月被國家藥監局藥品審評中心納入優先審評品種，加速審批。研發人乳頭瘤病毒疫苗的國內廠商有7家，其中廈門萬泰的2價人乳頭瘤病毒疫苗已于2017年11月率先遞交了新藥注冊申請。兩家預計年產能均可達千萬劑，將極大緩解進口疫苗供應有限的問題。

 

　　另一方面，未來國產疫苗的定價仍然可能阻礙疫苗的全面可及，僅有少數廠商參與競爭的市場仍然面臨著“聯合壟斷”的風險。輝瑞和葛蘭素史克擁有目前全球唯二的兩支肺炎球菌結合疫苗（分別為PCV-13和PCV-10），他們的全球定價策略都依據當地收入水平而相應調整。后者由于可預防血清型較少（10價）而價格稍低，但整體定價趨勢與輝瑞完全相同（圖2）。輝瑞13價疫苗目前在作為發展中國家的中國，其定價已與美國政府采購價相差無幾。

 

　　圖2 兩種肺炎球菌結合疫苗全球定價

 

　　從全球藥物價格變化歷史可見，充分的競爭能夠迅速拉低價格，提高用藥可及性。如治療艾滋病的抗逆轉錄病毒一線藥物，市場價格從2000年的1萬美元/年降至2011年的不到100美元，使得能夠獲得治療的患者從10萬人猛增至2000萬人。這完全得益于來自仿制藥的充分競爭。我們有理由相信，隨著后續更多國產同類疫苗的上市，充分的市場競爭能夠真正滿足公共衛生的需求，使得我國有條件將質優、價廉的新疫苗納入國家免疫規劃，為更多中國兒童提供全面的保護。

 

 

　　1.WHO實況報道。

 

　　2.蓋茨基金會呼吁提升疫苗覆蓋率：貧窮地區冷藏疫苗變得更困難。

 

　　3.國家免疫規劃疫苗兒童免疫程序及說明（2016年版）。

 

　　4.國家藥品監督管理局數據庫。

 

　　5.2017年生物制品批簽發年報。

 

　　6.Global estimates of human papillomavirus vaccination coverage by region and income level： a pooled analysis.

 

　　7.The Right Shot： Bringing Down Barriers to Affordable and Adapted Vaccines.